就当兄弟俩认为他们终于重获新生时，他们被重新拉回原点——这次的越狱将更加危机重重。

就在迈克尔成功得将他被诬陷为杀人犯的哥哥林肯解救出福克斯河监狱后，迈克尔、林肯和其他几位越狱犯成为全国搜捕的目标，逐渐剩下的犯人们被引到了巴拿马。虽然随着真相逐渐明朗，林肯已经已经被美国法院宣布无罪，但是这对兄弟的自由和快乐时光非常短暂，因为很快迈克尔就被“公司”设计而被送往Sona监狱，这个有政府背景的“公司”也正是栽赃诬陷林肯入狱的“公司”。迈克尔很快意识到他之所以被送到这个监狱，是为了让他策划另一起看起来无比艰险、几乎无法完成的越狱，这次他要帮助越狱的人叫韦斯勒 ，他是一个非常神秘而且生活在下水道的囚犯。迈克尔被误抓到巴拿马的一个恐怖监狱Sona，这里没有法规，没有狱警，同时也没有逃脱的机会。

Sona监狱，跟任何美国监狱都不同，该监狱曾经的一次犯人大暴动让狱警和相关部门都避而远之，狱警此后只是在监狱数十米之外围栏警戒。监狱内则让犯人自生自灭，而现在真正在内部管理监狱的是犯人老大路赛罗。

自从到了Sona监狱后，迈克尔要做的就是避免让犯人老大路赛罗起疑心或者冒犯他，同时他还要时刻提防跟他一起入狱的三位犯人，以免越狱计划更可能破产：马洪 ，叛变的FBI探员，也曾参与“公司”事务。巴里克 ，前福克斯河监狱狱警，为了赏金追捕逃犯，不想自己也锒铛入狱。THEODORE “T-BAG” 巴格韦尔独臂变态杀人犯。

而林肯则需要在狱外协助这起越狱，因为只有越狱成功才能解救他的儿子LJ 和迈克尔的挚爱女友萨拉。在巴拿马，林肯和福克斯河监狱的另一位逃犯苏克雷汇合，同时也遇到了两个美丽女人：苏珊 ， 一位“公司”的冷酷无情的女人。索菲亚，韦斯勒的无辜女友，她也没料到危险在逼近。

时间非常有限，而迈克尔和林肯必须尽快找到和爱人们团聚，摧毁“公司”，以及执行这起难度最大的越狱计划。