影片故事以杰克船长寻找不老泉为主线。佩内洛普·克鲁兹饰演他的老情人，但让杰克船长不确定的是，她究竟是因爱情而来、还只是想利用他来找到传说中的不老泉。这个女人强迫他上了黑胡子的海盗船，杰克再次踏上了一条吉凶未卜的旅程。这次他可能面对两个对手：自己的神秘老情人以及可怕的黑胡子海盗。

杰克船长被英国国王乔治二世抓住，受命去寻找传说中的“不老泉”，与他一同前往的还有他的老朋友，已经被招安了的巴博萨船长。然而这趟航程出师不顺，杰克船长遇到了他的老情人安洁丽卡，他不清楚她究竟是真的爱自己，还是在利用他寻找"不老泉"。不过杰克还是被迫上了她的贼船，和她的父亲——臭名昭著、令人不寒而栗的海盗“黑胡子”一起展开了前途叵测的冒险。几位各自心怀鬼胎的主角在这趟混杂着海盗、军队、僵尸、美人鱼的旅程中勇往直前，谁将最先到达"不老泉"。而这神奇的泉水，又藏着什么秘密。